盡管高血脂、高血壓和高血糖等危險因素對整個動脈系統構成威脅，但動脈粥樣硬化優先發生在局部血流受到干擾的動脈分支或彎曲處。在動脈的直線部分發現的層流產生單向剪切應力并促進功能性內皮表型（抗動脈粥樣硬化）。相比之下，擾流會產生低且振蕩的剪切應力，并誘導 EC 激活和內皮功能表型的適應性改變（促動脈粥樣硬化）。

新出現的證據表明，局部微環境在調節內皮細胞功能和動脈粥樣硬化區域易感性方面發揮著重要作用。血流動力學可能影響內皮重塑，改變內皮下基質組成。同時，負責與細胞外基質（ECM）相互作用的細胞表面整合素受體的表達譜在 ECs 中被調整，以適應不斷變化的微環境。由 ECM 蛋白和相應的整合素受體參與誘導的信號傳導調節內皮細胞功能表型。在動脈粥樣硬化形成中的關鍵作用和基質/整合素參與的可及性使其成為動脈粥樣硬化的有吸引力的治療靶點。臺灣國立成功大學醫學院細胞生物學與解剖學、醫學院基礎醫學研究所的一篇綜述總結了最近關于剪切力誘導的 ECM 重塑和整合素表達的發現，以及它們在動脈粥樣硬化中的作用。文章名為《Shear-Regulated Extracellular Microenvironments and Endothelial Cell Surface Integrin Receptors Intertwine in Atherosclerosis》

圖1 動脈粥樣硬化中剪切力調節的細胞外微環境和內皮整合素受體。通過單向層流或振蕩擾動流的內皮基底膜和細胞表面整合素受體組成的動態變化示意圖。

實線箭頭：下游效應器的激活。虛線箭頭：蛋白質的易位。ANXA2：膜聯蛋白A2；COMP：軟骨寡聚基質蛋白；ICAM1：細胞間粘附分子1；IL-6：白細胞介素-6；MCP-1：單核細胞趨化蛋白1；NF-κB：核因子-κB；P：磷酸化；S：絲氨酸；VCAM-1：血管細胞粘附分子1；Y：酪氨酸；YAP：yes-相關蛋白。

基底膜

基底膜是內皮細胞下的ECM，主要由ECs 分泌并與其密切相互作用。正常血管中基底膜的主要成分包括層粘連蛋白和 IV 型膠原蛋白。層粘連蛋白和 IV 型膠原蛋白都促進 ECs 的穩態，并防止干擾流誘導的 NF-κB 活化和炎癥反應。基底膜的組成受血流動力學模式的調節。

與體外靜態對照相比，抗動脈粥樣硬化層流剪切應力的發生誘導纖連蛋白瞬時上調，而動脈粥樣硬化傾向的振蕩剪切應力通過激活 NF-κB 啟動纖連蛋白表達的穩定增加。此外，由于纖連蛋白促進 NF-κB 活化，干擾流會產生正反饋以維持內皮炎癥。擾動剪切激活纖連蛋白上 ECs 中的 p21-活化激酶，導致NF-κB 增強和炎癥反應，而天然基底蛋白上的 ECs 通過蛋白激酶A 依賴性途徑抑制剪切誘導的 p21-活化激酶的激活。

整合素

整合素是由 α 和 β 亞基組成的跨膜異二聚體蛋白，負責細胞粘附到 ECM 并在兩個方向上轉導環境信號和細胞內部信號。至少有18個α亞基和8個β亞基通過不同的組合形成24個不同的整合素。ECs 表達一系列整合素以介導細胞和 ECM 之間的動態相互作用。

αvβ3 在早期動脈粥樣硬化階段嚴重介導 EC 與臨時基質蛋白的相互作用和擾流誘導的促炎信號傳導（NF-κB 和 p21-激活激酶）。然而，抑制 αvβ3 不會影響所有剪切誘導的信號傳導，因為 Akt、內皮一氧化氮合酶和細胞外調節激酶仍然具有響應性。在低振蕩剪切應力下，與纖連蛋白結合的內皮細胞 α5β1 磷酸化（激活）非受體酪氨酸激酶c-Abl，然后誘導酪氨酸磷酸化（在 Y357位點）和yes-相關蛋白（YAP）的核易位，導致促動脈粥樣硬化基因表達和 EC 激活。

基質細胞蛋白

基質細胞蛋白是一組細胞外蛋白，它們不直接發揮結構作用，而是在細胞-基質相互作用和細胞功能中發揮調節作用。CCN1/CYR61 是基質細胞蛋白調控動脈粥樣硬化形成的最典型的例子。

在ECs 中，CCN1 表達受振蕩剪切應力的上調，層流剪切應力的下調。剪切誘導的 CCN1 與 α6β1 結合并通過NF-κB 激活，進一步增加 CCN1、α6 和 β1 的表達，形成惡性循環。一種選擇性靶向 CCN1-α6β1 的肽拮抗劑已經過測試，可在體外和體內有效抑制干擾流誘導的動脈粥樣硬化形成。

CCN2/結締組織生長因子和 CCN1 具有相似的整合素受體，并且在小鼠的晚期動脈粥樣硬化病變中共同表達。在振蕩剪切應力下 ECs 中 YAP/TAZ 可直接誘導CCN1 和 CCN2。CCN2 已被證明可增加大鼠頸動脈血管成形術模型中的新內膜增厚。然而，CCN2 在動脈粥樣硬化中的作用仍然難以捉摸。

有趣的是，細胞外基質軟骨寡聚基質蛋白（COMP）/血小板反應蛋白-5 通過使整合素 α5 失活來抑制擾流誘導的炎癥性 EC 激活和動脈粥樣硬化，從而阻止 α5β1-纖連蛋白的結合。COMP 缺失會導致動脈粥樣硬化加速、斑塊鈣化和損傷后再狹窄。

目前針對動脈粥樣硬化的治療主要針對高血脂、血栓形成以及最近的血管炎癥。沒有可用的治療直接針對動脈粥樣硬化中功能失調的內皮細胞。ECM 和內皮整合素受體之間的相互作用因其可及性和在動脈粥樣硬化中的關鍵作用而成為有利的治療靶點。

參考文獻：Mo FE. Shear-Regulated Extracellular Microenvironments and Endothelial Cell Surface Integrin Receptors Intertwine in Atherosclerosis. Front Cell Dev Biol. 2021 Apr 6;9:640781. doi: 10.3389/fcell.2021.640781. PMID: 33889574; PMCID: PMC8056009.

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33889574/

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