壁面剪切應力（WSS），是單位面積上由血管表面流動的液體產生的接近管壁的切向摩擦力，已在多項研究中證明會影響動脈瘤的形成和破裂。WSS 的血流動力學因素如何影響動脈瘤的自然病程一直是爭論的主題。高 WSS 與低 WSS 都與動脈瘤的生長有關，動脈瘤壁組織可能同時遇到高低 WSS，但只有少數動脈瘤破裂。因此，血管壁對施加在其上的應力變化的反應所固有的因素必然會影響破裂的風險。美國辛辛那提大學醫學中心神經病學課題組的一項研究討論了動脈瘤壁遇到的血流動力學力（即 WSS）如何與管壁中的組織變化相關，以及這些組織變化如何與動脈瘤的生長和破裂相關。
編輯搜圖血管壁內有三層：內膜、中膜和外膜。最內層，即內膜，由血管腔側的單層內皮細胞（ECs）組成，并與血流直接接觸。中膜包含平滑肌細胞（SMCs）和膠原蛋白（主要是 III 型）。外膜，即外層，由 I 型膠原蛋白、彈性蛋白、成纖維細胞、神經和血管組成。動脈瘤壁結構顯示血管壁組織學的改變：內部彈性層（IEL）的變性、中膜變薄和 ECM 退化。受損血管壁的脆弱性與破裂的風險有關。正常血管壁如何轉化為動脈瘤是多方面的，但由機械刺激（如 WSS）引發的細胞水平變化似乎在動脈瘤的進展中起關鍵作用。接下來將討論在動脈瘤中發現的與剪切應力相關的組織學變化，以及這些變化如何導致動脈瘤生長和破裂。內皮功能由正常 WSS（1.5-2.5 Pa）調節。WSS 可以根據血液的速度和粘度而增加和減少。然后根據血管中的流動模式，隨著血流速度的增加或減少而產生 WSS 程度的梯度（WSS 梯度-WSSG）。WSSG 定義為 WSS 沿流動方向的空間導數，是沿著血管長度的 WSS 變化。加速流動產生正的 WSSG，而減速流動產生負的 WSSG。動脈瘤壁組織經歷的流動模式是復雜的，并且可能在整個動脈瘤的歷史過程中發生變化。動脈瘤泡形成過程中所經歷的高 WSS 可能隨著動脈瘤幾何形狀的改變而向低 WSS 發展。高、低 WSS 均與動脈瘤生長和破裂有關。在 Jou 等人的一項研究中，破裂和未破裂動脈瘤的平均 WSS 沒有統計學差異。然而，在遇到低 WSS 的動脈瘤壁區域中，破裂和未破裂的動脈瘤的暴露面積存在顯著差異，破裂的動脈瘤中暴露于低 WSS 的區域比未破裂的動脈瘤更大。此外，Boussel 等人證明動脈瘤生長更可能發生在內皮暴露于低 WSS 的區域。剪切應力的變化也可能在血管壁轉變中起作用：Doddasomayajula 等已經證明在動脈瘤破裂患者中，高 WSS 振蕩與破裂有關。與未破裂的動脈瘤相比，這些破裂的動脈瘤被發現具有更大的最大剪切應力和更低的最小剪切應力。Dolan 等人已發現 WSS 的梯度對血管壁細胞有影響，已經證明負 WSSG 可能會拮抗高 WSS 對基因表達的影響。內皮損傷被認為是動脈瘤形成的起始因素之一。剪切應力被認為是 ECs 在新血管發育中的重要驅動力。EC 上的層流剪切應力促進細胞周期在 G1或 G0 中的停滯。然而，受干擾的剪切應力會加速 EC 周轉，而低剪切應力有利于細胞凋亡。與未破裂動脈瘤相比，已破裂動脈瘤壁的細胞凋亡增加。此外，低 WSS 會促進內皮組織的紊亂并改變 ECs 的分泌模式，導致血管收縮劑和炎癥劑的產生增加，而血管擴張劑和抗氧化劑減少。低 WSS 還促進選擇素介導的白細胞滾動，已發現淋巴細胞在動脈瘤的形成和破裂中很重要。根據 Sawyer 等人的研究，在顱內動脈瘤誘導方案后 2 周，與野生型小鼠相比，淋巴細胞缺陷小鼠（RAG-1）的顱內動脈瘤顯著減少。由分子傳感器（如整合素和/或 ECs 上的機械敏感離子通道）感知的慢性高 WSS 會導致基質金屬蛋白酶（MMP）的產生，導致血管壁中的 ECM 變性，從而導致管腔擴張以及內皮生長因子的產生增加。隨著血管直徑的增加，WSS 降低，基質降解刺激也減少。ECs 還通過產生一氧化氮（NO）和前列腺素（特別是作為血管擴張劑的PGI 2 ）與 SMCs 相互作用。隨著 ECs 持續受損，NO 合酶會因 WSS 升高而減少。在低 WSS 條件下，PGI 2 的產量減少，導致動脈瘤的動脈粥樣硬化變化，以及由于氧化酶活性增加和超氧化物清除率降低而導致氧化應激增加。動脈瘤壁內增加的動脈粥樣硬化與動脈瘤生長和壁退化有關。EC 不僅對 WSS 敏感，而且還受到 WSSG 的影響。根據 Dolan 等人的研究，陽性 WSSG 下調抑制細胞周期和增殖進程的基因，降低抑制細胞凋亡的基因的表達，并下調與炎癥相關的基因。他們還證明，負 WSSG（即使在高 WSS 區域）抵消了本應被較高 WSS 上調的基因的上調。在 WSSG 陽性條件下，隨著細胞更新率的增加以及細胞凋亡和 ECM 降解的增加，動脈壁可能更容易受到進一步的機械損傷。除非內皮層受損，否則 SMCs 通常不會暴露于 WSS，然而，它們確實會通過收縮、表型變化、增殖或新基質的合成對壓力和壁張力的增加作出反應。動脈 SMCs 可以發生表型變化，從收縮型表型轉變為促炎/基質重塑表型。SMCs 最初通過從中膜遷移到內膜來響應增加的 WSS，并且響應局部信號，隨著 NF-κβ、IL-1β、TNF-α、MMP 和凋亡途徑的啟動，從收縮表型轉變為分泌表型。IL-1β 在小鼠動脈瘤形成的早期被誘導并定位于SMC，其活性促進 SMC 的凋亡。與對照小鼠相比，IL-1β 敲除小鼠的動脈瘤形成率沒有顯著差異，但在動脈瘤頂中發現的晚期動脈瘤和細胞凋亡率確實較低，這表明 IL-1β 可能在動脈瘤的進展中很重要。巨噬細胞產生 MMP-2 和 MMP-9，有助于 ECM 的降解。在 Mandelbaum 等人的一項研究中，發現 SMCs 對動脈瘤誘導的血流動力學變化具有促炎反應。此外，巨噬細胞耗竭并沒有減少動脈瘤變化的發生。在血流誘導損傷區域，SMCs 的正常收縮表型發生變化，SMA（平滑肌標志物）和鈣調蛋白的表達降低，炎癥標志物（NF-κB 和 MCP-1）的表達增加。當暴露于剪切應力時，血小板源生長因子（PDGF）和成纖維細胞因子（FGF-2）從 SMCs 中釋放出來。PDGF 影響 SMC 遷移和細胞粘附，降低 SMA 表達，并導致 ECM 結構密度降低。Fr?sen 等人證明 TGF-β、PDGF 和 VEGF 受體在破裂的動脈瘤中上調，并與動脈瘤壁重塑相關。已發現組織型纖溶酶原激活劑（tPA）和人蛋白酶激活受體-1（PAR-1）的產生在高 WSS 下增加，在低 WSS 下減少。此外，Fr?sen 等人發現剪切應力會影響 SMC 的排列，其排列差異基于均勻和非均勻剪切應力。
編輯搜圖
編輯搜圖圖1 正常（下）和動脈瘤（上）條件下的血管壁結構。WSS 誘導的血管壁結構變化包括白細胞趨化因子和附著分子（MCPs 和 VCAMs）的產生增加（紫色橢圓），ECs 和 SMCs 中炎癥通路的誘導（黃色閃電）。EC 層（藍色橢圓）隨著 ECM 減少和底層 IEL（黃色條）變薄而變得雜亂無章。此外，中膜的 SMCs（橙色六邊形）遷移到內膜，表型 SMC 從收縮功能變為分泌功能，隨后SMCs 細胞凋亡增加（黑色星形）。
導致動脈瘤進展和破裂的動脈瘤壁變化是由高和低剪切應力引起的細胞變化介導的。表1 可以了解基于剪切應力模式的血管壁變化總結，圖1 進一步說明了不同模式的剪切應力如何影響動脈瘤血管壁的變化。了解血管壁對WSS的反應是了解導致動脈瘤形成和生長的一系列事件的基礎，從而提供可能影響動脈瘤形成的潛在區域，以防止破裂和隨之而來的神經系統疾病。
參考文獻：Staarmann B, Smith M, Prestigiacomo CJ. Shear stress and aneurysms: a review. Neurosurg Focus. 2019 Jul 1;47(1):E2. doi: 10.3171/2019.4.FOCUS19225. PMID: 31261124.圖片來源：所有圖片均來源于參考文獻
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